恩西地平 (Enasidenib,Enasidx)

恩西地平的说明书

恩西地平是一种异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2）抑制剂，可选择性地抑制突变型IDH2酶，减少致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，从而诱导白血病细胞分化并抑制其增殖。

适应症

恩西地平适用于经FDA批准的检测方法检出异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2）突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。

药品概述

用法用量

患者选择

选择恩西地平治疗的AML患者，需基于血液或骨髓中存在IDH2突变。

推荐剂量

恩西地平的推荐剂量为100mg口服每日一次，可与食物同服或不同服。治疗应持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。对于无疾病进展或不可接受毒性的患者，治疗应至少持续6个月，以便有足够时间产生临床缓解。

给药方法

整片吞服。请勿咀嚼、掰开或压碎恩西地平片剂。每天大约在同一时间服用恩西地平。如果服药后呕吐、漏服或未在规定时间服用，应在同一天内尽快补服，次日恢复正常给药计划。

剂量调整

在开始恩西地平治疗前，应评估血细胞计数和血生化以筛查白细胞增多和肿瘤溶解综合征，并在治疗的前3个月内至少每2周监测一次。及时处理任何异常。对于不良反应，需要中断治疗或减量。剂量调整指南如下：

分化综合征

如果怀疑发生分化综合征，应启动全身性皮质类固醇治疗和血流动力学监测。如果在开始皮质类固醇治疗后，需要插管或呼吸机支持的严重肺部症状和/或肾功能不全持续超过48小时，则应停用恩西地平。当体征和症状改善至2级或以下时，恢复恩西地平治疗。

非感染性白细胞增多（白细胞计数>30×10⁹/L）

根据标准机构实践启动羟基脲治疗。如果羟基脲治疗后白细胞增多无改善，应停用恩西地平，待白细胞计数降至30×10⁹/L以下后以100mg每日一次的剂量恢复治疗。

胆红素升高>3×正常值上限（ULN）持续≥2周，无转氨酶升高或其他肝脏疾病

将恩西地平剂量减至50mg每日一次。如果胆红素升高降至2×ULN以下，恢复恩西地平100mg每日一次。

其他治疗相关的3级或以上不良反应（包括肿瘤溶解综合征）

停用恩西地平，直至毒性缓解至2级或以下。以50mg每日一次恢复治疗；如果毒性缓解至1级或以下，剂量可增加至100mg每日一次。如果3级或以上毒性复发，永久停用恩西地平。

注：1级=轻度，2级=中度，3级=重度，4级=危及生命。

特殊人群用药

妊娠

根据动物胚胎-胎儿毒性研究，孕妇使用恩西地平可能对胎儿造成伤害。尚无关于孕妇使用恩西地平的数据来评估药物相关的重大出生缺陷和流产风险。建议女性在服药前进行妊娠试验并及时咨询医生。

哺乳

尚无关于恩西地平或其代谢产物是否存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。鉴于母乳喂养婴儿可能发生不良反应的潜在风险，应建议女性在恩西地平治疗期间和末次给药后2个月内不要哺乳。

有生育能力的患者

根据动物研究结果，恩西地平可能损害女性和男性的生育力。尚不清楚这些对生育力的影响是否可逆。

建议有生育能力的女性在恩西地平治疗期间和末次给药后2个月内使用有效的避孕措施。恩西地平联合给药可能降低复方激素避孕药的血药浓度。建议使用激素避孕药的患者在恩西地平治疗期间和末次给药后2个月内使用有效的非激素避孕方法。

建议有生育能力女性伴侣的男性在恩西地平治疗期间和末次给药后2个月内使用有效的避孕措施。

儿童患者

恩西地平在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年患者

不需要基于年龄调整恩西地平剂量。在年龄65岁及以上患者与年轻患者之间未观察到疗效或安全性的总体差异。

不良反应

常见的全身不良反应（≥20%）

恶心、呕吐、腹泻、胆红素升高和食欲减退。

常见的严重不良反应（≥2%）

白细胞增多（10%）、腹泻（6%）、恶心（5%）、呕吐（3%）、食欲减退（3%）、肿瘤溶解综合征（5%）和分化综合征（8%）。严重分化综合征事件包括发热、急性肾功能衰竭、缺氧、呼吸衰竭和多器官功能衰竭。

禁忌症

未确立。

警告和注意事项

分化综合征

在临床试验中，14%接受恩西地平治疗的患者发生了分化综合征，若不治疗可能危及生命或致命。分化综合征与髓样细胞的快速增殖和分化相关。虽然没有针对分化综合征的诊断性检查，但接受恩西地平治疗患者的症状包括：以呼吸困难和/或缺氧为特征的急性呼吸窘迫（68%）和需要补充氧气（76%）；肺部浸润（73%）和胸腔积液（45%）；肾功能损害（70%）；发热（36%）；淋巴结肿大（33%）；骨痛（27%）；伴快速体重增加的外周性水肿（21%）；以及心包积液（18%）。还观察到肝、肾和多器官功能障碍。

分化综合征可发生于伴或不伴高白细胞增多的患者，最早可在恩西地平治疗开始后1天出现，最晚可在5个月时出现。

如果怀疑发生分化综合征，应启动口服或静脉皮质类固醇治疗（例如地塞米松10mg每12小时一次），并进行血流动力学监测直至病情改善。只有在症状缓解后才可逐渐减量皮质类固醇剂量。过早停用皮质类固醇治疗可能导致分化综合征症状复发。如果在开始皮质类固醇治疗后，需要插管或呼吸机支持的严重肺部症状和/或肾功能不全持续超过48小时，应停用恩西地平，直至体征和症状不再严重。建议有肺部和/或肾脏表现的患者住院进行密切观察和监测。

胚胎毒性

根据动物胚胎-胎儿毒性研究，孕妇使用恩西地平可能对胚胎和胎儿造成伤害。在动物胚胎-胎儿毒性研究中，在母体暴露量低至推荐人体剂量下稳态暴露量（基于浓度-时间曲线下面积）的0.1倍时，恩西地平即诱导胚胎-胎儿毒性。

应告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在恩西地平治疗期间和末次给药后2个月内使用有效的非激素避孕方法。建议有生育能力女性伴侣的男性在恩西地平治疗期间和末次给药后2个月内使用有效的避孕措施。

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