佩米替尼(Pemigatinib)在既往接受过治疗的、伴有FGFR2融合/重排的局部晚期/转移性胆管癌患者，以及伴有FGFR1重排的复发/难治性髓系/淋巴系肿瘤（MLN）患者中，已证实具有治疗活性。
1. 佩米替尼(Pemigatinib)适应症
1.1 胆管癌
佩米替尼(Pemigatinib)适用于治疗既往接受过治疗、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌成年患者，这些患者需经FDA批准的检测方法确认存在成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或其他重排。
该适应症的批准主要基于该治疗方案的总缓解率和相对缓解持续时间的加速，后续批准将取决于进一步确证性试验的结果，以证明其临床获益。
1.2 髓系/淋巴系肿瘤中的FGFR1重排
佩米替尼(Pemigatinib)适用于治疗伴有成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）重排的复发或难治性髓系/淋巴系肿瘤（MLN）成年患者。
2. 佩米替尼(Pemigatinib)的剂量和给药方法
2.1 患者选择
胆管癌患者必须通过FDA批准的检测方法确认存在FGFR2融合/重排。
MLN中FGFR1重排的患者必须确认存在FGFR1重排。目前尚无FDA批准的检测方法用于筛选FGFR1重排患者接受佩米替尼(Pemigatinib)治疗。
2.2 推荐剂量
(1) 使用说明：
佩米替尼(Pemigatinib)每日大致相同时间服用，空腹或随餐服用。整片吞服；请勿压碎、咀嚼、掰开或溶解。
如果漏服超过4小时或发生呕吐，请跳过该次剂量，按计划服用下一次剂量。
(2) 胆管癌：推荐剂量为13.5 mg口服每日一次，连续服用14天，随后停药7天（每21天为一个周期），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
(3) FGFR1重排髓系/淋巴系肿瘤：推荐剂量为13.5 mg口服每日一次（连续服用），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
2.3 与强效/中效CYP3A抑制剂合用的剂量调整
应避免佩米替尼(Pemigatinib)与强效或中效CYP3A抑制剂合用。如果无法避免合用：
佩米替尼(Pemigatinib)的起始剂量从13.5 mg调整为9 mg。
如果原剂量为9 mg，进一步减至4.5 mg。
停用强效/中效CYP3A抑制剂后（经过抑制剂3个血浆半衰期后），恢复佩米替尼(Pemigatinib)的合用前剂量。
2.4 重度肾功能损害患者的推荐剂量
对于重度肾功能损害患者（eGFR 15-29 mL/min/1.73 m²，使用MDRD公式估算）：
推荐剂量为9 mg，根据适应症对应的间歇或连续给药方案进行给药。
2.5 重度肝功能损害患者的推荐剂量
对于重度肝功能损害患者（总胆红素 > 3 × ULN且AST任意升高）：
推荐剂量为9 mg，根据适应症对应的间歇或连续给药方案进行给药。
3. 佩米替尼(Pemigatinib)的剂型和规格
(1) 4.5 mg，圆形，白色至类白色片剂，一面印有“I”，另一面印有“4.5”。
(2) 9 mg，椭圆形，白色至类白色片剂，一面印有“I”，另一面印有“9”。
(3) 13.5 mg，圆形，白色至类白色片剂，一面印有“I”，另一面印有“13.5”。
4. 佩米替尼(Pemigatinib)的禁忌症
无。
5. 佩米替尼(Pemigatinib)的注意事项
5.1 眼毒性
(1) 视网膜色素上皮脱离（RPED）
佩米替尼(Pemigatinib)可能引起RPED，临床表现为视力模糊、飞蚊症或光幻觉。在佩米替尼(Pemigatinib)的临床试验中，未常规使用光学相干断层扫描（OCT）监测无症状复发性眼病（RPED），因此无症状RPED的发生率尚不清楚。
监测要求：
用药前需要进行全面的眼科检查，包括OCT。
治疗开始后前6个月内每2个月进行一次随访检查，之后每3个月一次。
如果出现视觉症状，需要进行紧急眼科评估，并每3周随访一次，直至症状消退或停药。
(2) 干眼症：在635例患者中发生率为31%（3-4级占1.6%）。
建议按需使用眼部润滑剂进行治疗。
5.2 高磷血症和软组织钙化：
佩米替尼(Pemigatinib)可能诱发高磷血症，导致软组织钙化、皮肤钙化、钙质沉着和非尿毒症性钙化防御。血清磷水平升高是佩米替尼(Pemigatinib)的药效学效应。
监测和管理：
当血清磷 > 5.5 mg/dL时，开始低磷饮食；
当血清磷 > 7 mg/dL时，立即开始降磷治疗。
根据高磷血症的持续时间和严重程度暂停/减少/永久终止治疗。
5.3 胚胎-胎儿毒性
(1) 作用机制：如动物研究所示，佩米替尼(Pemigatinib)给药可导致器官形成期胎儿出现胎儿畸形、生长迟缓甚至死亡，其胎儿毒性低于13.5 mg临床安全AUC水平。
(2) 风险管理措施：
应告知孕妇潜在的胎儿风险。
育龄期女性在治疗期间和末次给药后一周内应使用有效避孕措施。
有育龄期女性伴侣的男性患者在治疗期间和末次给药后一周内应使用避孕措施。
6. 佩米替尼(Pemigatinib)的不良反应/副作用：
眼毒性、高磷血症和软组织钙化。
7. 佩米替尼(Pemigatinib)的药物相互作用：
7.1 其他药物对佩米替尼(Pemigatinib)的影响：
(1) 强效/中效CYP3A诱导剂：佩米替尼(Pemigatinib)与强效或中效CYP3A诱导剂合用可能降低佩米替尼(Pemigatinib)的血浆浓度，可能导致疗效降低。应避免佩米替尼(Pemigatinib)与强效或中效CYP3A诱导剂合用。
(2) 强效/中效CYP3A抑制剂：佩米替尼(Pemigatinib)与强效或中效CYP3A抑制剂合用可能增加佩米替尼(Pemigatinib)的血浆浓度，可能加剧不良反应的发生率和严重程度。应避免此类合用。如果无法避免，应减少佩米替尼(Pemigatinib)的剂量。
8. 使用佩米替尼(Pemigatinib)的特殊人群
8.1 妊娠
基于动物研究及其作用机制，孕妇使用佩米替尼(Pemigatinib)可能导致胎儿伤害或流产。目前尚无佩米替尼(Pemigatinib)用于孕妇的临床数据。即使在低于临床已知人体13.5 mg剂量的佩米替尼(Pemigatinib)血浆暴露水平下，在器官形成期的妊娠大鼠中也观察到一系列胎儿异常，包括畸形、生长迟缓和胚胎死亡。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。
在美国普通人群中，临床确认妊娠的主要出生缺陷背景风险为2%-4%，自然流产风险为15%-20%。
8.2 哺乳
尚无关于佩米替尼(Pemigatinib)及其代谢物在母乳中含量或对婴儿影响的数据。鉴于佩米替尼(Pemigatinib)可能对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应，建议在治疗期间和末次给药后一周内停止哺乳。
8.3 育龄期女性/男性
孕妇使用佩米替尼(Pemigatinib)可能导致胎儿伤害。
女性在治疗期间和末次给药后一周内应使用有效避孕措施。
有育龄期女性伴侣的男性在治疗期间和末次给药后一周内应使用有效避孕措施。
8.4 儿童使用
迄今为止，佩米替尼(Pemigatinib)在儿童中的安全性和有效性尚未得到充分研究和确定。
8.5 老年使用
老年和年轻患者之间在安全性和有效性方面无总体差异。
8.6 肾功能损害
重度肾功能损害患者应谨慎使用并减少剂量。轻中度肾功能损害患者无需调整剂量。
接受间歇性血液透析的终末期肾病患者无需调整剂量。
8.7 肝功能损害
重度肝功能损害患者（总胆红素 > 3×ULN伴AST任意升高）需要减少剂量。
轻度（总胆红素 > ULN至1.5×ULN或AST > ULN）和中度（总胆红素 > 1.5-3×ULN伴AST任意升高）无需调整剂量。
9. 佩米替尼(Pemigatinib)的处方描述
佩米替尼(Pemigatinib)是一种激酶抑制剂，化学名称为3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮。分子式为C24H27F2N5O4，分子量为487.5 g/mol。
佩米替尼(Pemigatinib)为白色至类白色固体。佩米替尼(Pemigatinib)的溶解度具有pH依赖性，随pH升高而降低。佩米替尼(Pemigatinib)片剂为未包衣片，供口服使用。片剂规格为4.5 mg、9 mg或13.5 mg，活性成分为佩米替尼(Pemigatinib)。非活性成分包括硬脂酸镁、微晶纤维素和淀粉羟乙酸钠。
10. 佩米替尼(Pemigatinib)的临床药理学
10.1 作用机制
佩米替尼(Pemigatinib)是一种靶向FGFR1、2和3的小分子激酶抑制剂，IC50值小于2 nM。佩米替尼(Pemigatinib)对FGFR4的抑制效力比对FGFR1、2和3的抑制效力高出100倍，这种对FGFR4的抑制作用在体外实验中可明确观察到。佩米替尼(Pemigatinib)抑制FGFR1-3磷酸化和信号传导，并降低表现出激活型FGFR扩增和融合（导致FGFR信号组成性激活）的癌细胞系的细胞活力。组成性FGFR信号支持恶性细胞的增殖和存活。
10.2 药效学
血清磷酸盐
由于FGFR抑制，佩米替尼(Pemigatinib)导致血清磷酸盐水平升高。血清磷酸盐的升高与佩米替尼(Pemigatinib)剂量的增加（即在每日1至20 mg剂量范围内）成正比，从而增加患者发生高磷血症的风险。
心脏电生理
在最大推荐剂量1.5倍的剂量下，佩米替尼(Pemigatinib)未引起QTc间期的显著平均增加（即 > 20 ms）。
10.3 药代动力学
口服稳态AUC0-24h的几何平均值（CV%）仅为2620 nM·h（54%），Cmax仅为236 nM（56%），显著低于预期效应。在1至20 mg（推荐剂量的0.07至1.5倍）的剂量范围内，佩米替尼(Pemigatinib)的稳态浓度成比例增加。每日一次重复给药后，佩米替尼(Pemigatinib)在4天内达到稳态，中位蓄积比为1.63（范围0.63至3.28）。
(1) 吸收
佩米替尼(Pemigatinib)达到血浆峰浓度（Tmax）的中位时间为1.13（0.50–6.00）小时。
食物的影响
佩米替尼(Pemigatinib)与高脂肪、高热量饮食（约1000卡路里，其中150卡路里来自蛋白质，250卡路里来自碳水化合物，500-600卡路里来自脂肪）同时给药对佩米替尼(Pemigatinib)的药代动力学无临床显著影响。
(2) 分布
13.5 mg口服剂量后的估算表观分布容积为235 L（60.8%）。佩米替尼(Pemigatinib)的蛋白结合率为90.6%，与体外浓度无关。
(3) 消除
佩米替尼(Pemigatinib)的几何平均（%CV）消除半衰期（t½）为15.4（51.6%）小时，几何平均表观清除率（CL/F）为10.6 L/h（54%）。
(4) 代谢
佩米替尼(Pemigatinib)在体外主要通过CYP3A4代谢。血浆中主要的药物相关成分为原形佩米替尼(Pemigatinib)。(5) 排泄 单次口服11 mg放射性标记的佩米替尼(Pemigatinib)后，82.4%的剂量在粪便中回收（1.4%为原形），12.6%在尿液中回收（1%为原形）。
11. 佩米替尼(Pemigatinib)的非临床毒理学
11.1 致癌性、致突变性和生育能力损害
尚未对佩米替尼(Pemigatinib)进行致癌性研究。
在体外细菌回复突变（Ames）试验中，佩米替尼(Pemigatinib)无致突变性；在体外染色体畸变试验和大鼠体内微核试验中，佩米替尼(Pemigatinib)无断裂诱导作用。
尚未专门对佩米替尼(Pemigatinib)进行生育力研究。口服佩米替尼(Pemigatinib)未观察到剂量相关的结果，可能导致男性和女性生殖器官的生育能力损害。
12. 佩米替尼(Pemigatinib)的贮藏：
将佩米替尼(Pemigatinib)片剂贮藏在室温（20°C至25°C，68°F至77°F）下；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间波动。
