达拉非尼(Dabrafenib)是一种选择性BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，通过特异性靶向BRAF V600E/V600K突变位点发挥抗肿瘤作用。该药由诺华公司开发，于2013年5月29日首次获得FDA批准。
达拉非尼适应症
1. 黑色素瘤
(1) 达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E或V600K突变阳性、伴淋巴结转移的黑色素瘤完全切除后的辅助治疗。该药也可单药治疗BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者（FDA认定为孤儿药）。
(2) 达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者（FDA认定为孤儿药）。(3) 在启动达拉非尼单药治疗前，需通过FDA批准的检测方法（如THxIDBRAF试剂盒）确认存在BRAF V600E突变；启动联合治疗前也需确认存在BRAF V600E或V600K突变。
(4) 不建议将达拉非尼用于BRAF野生型实体瘤患者；其安全性和有效性尚未确定。
2. 非小细胞肺癌
(1) 达拉非尼联合曲美替尼用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）（FDA认定为孤儿药）。
(2) 在启动达拉非尼治疗前，需通过FDA批准的检测方法（如THxIDBRAF试剂盒）确认存在BRAF V600E突变。
(3) 不建议将达拉非尼用于BRAF野生型实体瘤患者；其安全性和有效性尚未确定。
3. 未分化甲状腺癌
(1) 达拉非尼联合曲美替尼用于治疗携带BRAF V600E突变的局部晚期或转移性未分化甲状腺癌患者，且无满意的局部治疗方案可选（FDA认定为孤儿药）。
(2) 启动治疗前需通过FDA批准的检测方法（如THxIDBRAF试剂盒）确认存在BRAF V600E突变；目前尚无FDA批准的检测方法可用于检测黑色素瘤和非小细胞肺癌以外的实体瘤中的BRAF V600E突变。
(3) 不建议用于BRAF野生型实体瘤患者；安全性和有效性尚未确定。
4. 实体瘤
(1) 达拉非尼联合曲美替尼用于治疗年龄≥1岁的成人和儿童患者，这些患者携带BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤，且既往治疗后出现进展，无满意的替代治疗方案。该联合方案被FDA认定为恶性胶质瘤的孤儿药。
(2) 启动治疗前需通过检测（如THxIDBRAF试剂盒）确认存在BRAF V600E突变；目前尚无FDA批准的检测方法可用于检测黑色素瘤和NSCLC以外的实体瘤中的BRAF V600E突变。
(3) 由于对BRAF抑制存在内在耐药性，该治疗不适用于BARE突变型结直肠癌患者。不建议用于BRAF野生型实体瘤患者；安全性和有效性尚未确定。
5. 低级别胶质瘤
(1) 达拉非尼联合曲美替尼用于治疗年龄≥1岁、需要系统性治疗的BRAF V600E突变低级别胶质瘤儿童患者。
(2) 启动治疗前需通过检测（如THxIDBRAF试剂盒）确认存在BRAF V600E突变；目前尚无FDA批准的检测方法可用于检测低级别胶质瘤中的BRAF V600E突变。
(3) 不建议用于BRAF野生型实体瘤患者；安全性和有效性尚未确定。
达拉非尼剂量和给药方法
1. 儿童推荐剂量
(1) 口服（胶囊）
年龄≥1岁的儿童患者：体重≥51 kg的患者：150 mg达拉非尼（两粒75 mg胶囊）每日两次；体重38-50 kg：100 mg每日两次；体重26-37 kg：75 mg每日两次。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
体重<26 kg患者的达拉非尼胶囊推荐剂量尚未确定。
(2) 口服混悬液片
8-9 kg：20 mg达拉非尼混悬液每日两次。
10-13 kg：30 mg达拉非尼混悬液每日两次。
14-17 kg：40 mg达拉非尼混悬液每日两次。
18-21 kg：50 mg达拉非尼混悬液每日两次。22-25 kg：60 mg达拉非尼混悬液每日两次。
26-29 kg：70 mg达拉非尼混悬液每日两次。
30-33 kg：80 mg达拉非尼混悬液每日两次。
34-37 kg：90 mg达拉非尼混悬液每日两次。
38-41 kg：100 mg达拉非尼混悬液每日两次。
42-45 kg：110 mg达拉非尼混悬液每日两次。
46-50 kg：30 mg达拉非尼混悬液每日两次。
≥51 kg：150 mg达拉非尼混悬液每日两次。
2. 成人推荐剂量：
150 mg（两粒75 mg胶囊）每日两次。继续治疗长达1年或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
3. 毒性与剂量调整
对于出现不良反应的患者，可减少剂量、暂时中断或终止治疗。如果患者无法耐受50 mg每日两次的给药方案，应永久停用达拉非尼胶囊。
由于篇幅限制，详细信息请参阅原药品说明书。具体用药请遵医嘱。
达拉非尼不良反应
1. 成人达拉非尼单药治疗的不良反应（≥20%）：角化过度、头痛、发热、关节痛、囊肿、脱发、掌跖红斑综合征（手足综合征）。
2. 达拉非尼联合曲美替尼治疗既往未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者的不良反应（≥20%）：发热、皮疹、寒战、头痛、关节痛、咳嗽。
3. 达拉非尼联合曲美替尼作为黑色素瘤成人患者辅助治疗的不良反应（≥20%）：发热、疲劳、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛、肌痛。
4. 达拉非尼联合曲美替尼治疗转移性非小细胞肺癌成人患者的不良反应（≥20%）：发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽、呼吸困难。
5. 达拉非尼联合曲美替尼治疗实体瘤成人患者的不良反应（≥20%）：发热、疲劳、恶心、皮疹、寒战、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛、水肿。
6. 达拉非尼联合曲美替尼治疗实体瘤儿童患者的不良反应（≥20%）：发热、皮疹、呕吐、疲劳、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮样皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘、甲沟炎。
7. 达拉非尼联合曲美替尼治疗低级别胶质瘤儿童患者的不良反应（≥20%）：发热、皮疹、头痛、呕吐、脑病、疲劳、腹泻、皮肤干燥、恶心、出血、腹痛、痤疮样皮炎。
由于篇幅限制，详细信息请参阅原药品说明书。具体用药请遵医嘱。
达拉非尼注意事项
1. 新的原发恶性肿瘤：接受BRAF抑制剂（包括达拉非尼）的患者中报告了新的皮肤或非皮肤原发恶性肿瘤。1. 皮肤科评估：在启动达拉非尼前、治疗期间每2个月以及停药后6个月内进行皮肤科评估。监测新发非皮肤恶性肿瘤的体征和症状。如果出现新的RAS突变阳性非皮肤原发恶性肿瘤，永久终止治疗。
2. BRAF野生型肿瘤的肿瘤促进：体外证据表明暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞增殖增加。不建议用于BRAF野生型实体瘤患者。
3. 出血：达拉非尼/曲美替尼联合治疗期间出现出血（有时致命），包括颅内出血、腹膜后出血、蛛网膜下腔出血或胃肠道出血。如果发生出血事件，可能需要调整剂量或终止治疗。
4. 心肌病：已报告心肌病（定义为LVEF较基线绝对降低≥10%且低于机构特定正常值下限）。治疗开始前、治疗开始后1个月以及治疗期间每2-3个月通过超声心动图或多门控放射性核素血管造影（MUGA）评估LVEF。如果出现左心室功能障碍，可能需要中断治疗。
5. 葡萄膜炎：已报告葡萄膜炎。如果发生葡萄膜炎，可能需要使用眼部皮质类固醇或扩瞳药进行对症治疗。监测患者的葡萄膜炎体征和症状（如视力改变、畏光、眼痛）。如果出现眼毒性，可能需要中断治疗、减少剂量或停药和/或启动眼部治疗。
6. 严重发热反应：已报告严重发热药物反应（包括发热伴低血压、寒战、脱水或肾衰竭）。与达拉非尼单药相比，达拉非尼/曲美替尼联合治疗期间观察到的发热发生率和严重程度增加。
7. 严重皮肤毒性：在达拉非尼联合曲美替尼的上市后经验中已报告严重皮肤不良反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合征和伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。监测新发或加重的严重皮肤毒性。可能需要调整剂量或终止治疗。如果发生SCAR，永久停药。对于其他皮肤毒性，如果无法耐受或严重，应停用达拉非尼。皮肤毒性在3周内改善或缓解的患者应在较低剂量下恢复治疗；如果皮肤毒性在3周内未改善，则永久终止治疗。
8. 高血糖：接受达拉非尼治疗的患者报告高血糖，需要增加剂量或启动胰岛素或口服降糖药。根据临床情况，在治疗前对有糖尿病或高血糖病史的患者监测血清葡萄糖水平。根据临床指征启动和优化抗高血糖治疗。
9. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症患者存在溶血性贫血的潜在风险。密切监测G-6-PD缺乏症患者的溶血性贫血。
10. 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症：达拉非尼联合曲美替尼可能导致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。如果怀疑HLH，应终止治疗。如果确诊，应终止治疗并开始适当的HLH处理。
11. 胎儿/新生儿发病率和死亡率：基于作用机制和动物研究结果，可能对胎儿造成伤害；在动物中具有致畸性和胚胎毒性。启动治疗前确认育龄期女性的妊娠状态。建议育龄期女性在治疗期间和末次给药后2周内使用有效的非激素类避孕措施。建议女性在怀疑或确认妊娠时联系其临床医生。
