恩西地平由美国新基公司研发，于2017年8月1日获得美国FDA批准上市。
恩西地平
恩西地平用于治疗携带IDH2突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）。
孤儿药资格：美国食品药品监督管理局（FDA）已授予其用于该适应症的孤儿药资格。
开始治疗前，必须通过FDA批准的诊断检测确认存在IDH2突变。
恩西地平用法用量
1. 治疗前筛查
开始恩西地平治疗前，确认外周血或骨髓中存在IDH2突变；评估全血细胞计数和血生化参数以排除白细胞增多和肿瘤溶解综合征；并确认有生育能力女性的妊娠状态。
2. 患者监测
在治疗的前3个月内，至少每2周监测一次全血细胞计数和血生化；监测分化综合征的体征和症状，如发热、呼吸困难、急性呼吸窘迫、肺部浸润、胸腔或心包积液、体重快速增加、外周水肿、淋巴结肿大、骨痛以及肝、肾或多器官功能障碍。
3. 给药方法
给药方法：每日一次，大约在同一时间口服，不受进餐影响；用水整片吞服；不要咀嚼、压碎或掰开。
如果发生呕吐、漏服或未在常规时间服药，应在同一天尽快补服，第二天恢复正常剂量。不要加倍剂量来弥补漏服的剂量。
4. 剂量
成人AML患者每日一次口服100毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
5. 继续治疗
大多数患者在开始恩西地平治疗后6个月内达到最佳反应；因此，应至少持续治疗6个月以确保疗效。
6. 毒性与剂量调整
(1) 分化综合征
如果出现需要呼吸支持（如插管、辅助通气）的严重肺部症状和/或全身性皮质类固醇治疗超过48小时后仍存在持续性肾功能不全，应停用恩西地平，直至毒性改善至2级或以下。
(2) 白细胞增多
如果羟基脲治疗后白细胞增多持续存在，应停用恩西地平。
当白细胞计数降至<30,000/mm³时，应恢复原剂量（每日一次100毫克）。
(3) 肝毒性
如果血清胆红素浓度>正常上限的3倍且持续≥2周（无ALT/AST升高或其他肝脏疾病），应将剂量减至每日一次50毫克。
当血清胆红素改善至<2倍正常上限时，应将剂量增加回每日一次100毫克。
(4) 肿瘤溶解综合征
如果发生3级或以上肿瘤溶解综合征，应停用恩西地平。
如果改善达到2级或以下，以每日一次50毫克的剂量恢复给药。如果改善达到1级或以下，剂量可增加回每日一次100毫克。如果复发，则永久停药。
(5) 其他毒性
如果发生3级或以上不良反应，应停用恩西地平。如果改善达到2级或以下，以每日一次50毫克的剂量恢复给药。如果改善达到1级或以下，剂量可增加回每日一次100毫克。如果复发，则永久停药。
恩西地平在特殊人群中的剂量调整
1. 轻度肝功能损害（总胆红素≤正常上限且AST>正常上限，或总胆红素为正常上限的1-1.5倍且任何AST水平）：无需调整剂量。
2. 肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/min：无需调整剂量。
3. 老年患者：无需调整剂量。
恩西地平注意事项
1. 分化综合征
恩西地平可能引起分化综合征，表现为急性呼吸窘迫（呼吸困难/缺氧）、需要补充氧气的缺氧、肺部浸润、肾或肝损伤、多器官功能障碍、发热、淋巴结肿大、骨痛、外周水肿、体重快速增加以及胸腔或心包积液，伴或不伴白细胞增多。
如果出现相关症状且无明确其他原因，应怀疑分化综合征。立即开始静脉或口服皮质类固醇治疗（例如地塞米松10毫克每12小时一次，直至症状改善，然后逐渐减量），并监测血流动力学直至改善。
如果出现需要呼吸支持的严重肺部症状和/或皮质类固醇治疗48小时后仍存在肾功能不全，应停用恩西地平。
对于肺部或肾脏表现，建议住院并密切监测。
2. 胎儿/新生儿发病和死亡
可能对胎儿造成伤害；动物研究显示具有致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。治疗期间应避免怀孕。有生育能力的女性和她们的男性伴侣在治疗期间和停药后两个月内应使用有效的避孕措施。使用激素避孕的患者还应同时使用有效的非激素避孕措施。
恩西地平的特殊人群：
1. 妊娠
恩西地平可能对胎儿造成伤害。治疗前确认妊娠状态，如果怀孕，告知患者风险。
2. 哺乳期
尚不清楚恩西地平是否进入母乳。治疗期间和停药后两个月内应停止哺乳。
3. 有生育能力的女性
必须采取避孕措施。动物研究表明恩西地平可能影响生育能力。
4. 儿童
安全性和有效性尚未确定。
5. 老年患者
与年轻成人相比无差异。
6. 轻度肝功能损害
可能增加暴露量（因为恩西地平主要在肝脏代谢）。
7. 肾功能损害
不影响药代动力学。
恩西地平不良反应
恩西地平的常见不良反应（≥20%）：恶心、呕吐、腹泻、胆红素升高、食欲减退。
恩西地平药物相互作用
1. CYP1A2和CYP2C19底物
可能增加底物药物的暴露量和不良反应风险。避免合用（除非处方信息推荐）。敏感个体应减少咖啡因摄入频率。
2. CYP3A底物
可能降低底物药物的暴露量和疗效。避免合用（除非处方信息推荐）。不要与CYP3A底物类抗真菌药物合用。与激素类避孕药合用可能降低其血药浓度；建议采用替代避孕措施。
3. OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物
可能增加底物药物的暴露量和不良反应风险。如果必须合用，应根据处方信息减少底物剂量。
4. P-gp底物
可能增加底物药物的暴露量和不良反应风险。如果需要合用，请遵循处方信息并密切监测不良反应。
恩西地平药代动力学
1. 吸收
绝对口服生物利用度为57%。在每日50-450 mg剂量范围内，AUC呈比例增加。单次给药后达峰中位时间为4小时。
每日给药的全身平均蓄积倍数为10倍。29天达到稳态浓度。高脂饮食使暴露量增加50%。
2. 分布
是否进入乳汁未知。恩西地平的血浆蛋白结合率为98.5%，AGI-16903为96.6%。
3. 消除
恩西地平经CYP和UGT酶代谢为AGI-16903，后者进一步代谢。主要以代谢物形式经粪便（89%）和尿液（11%）排泄，半衰期为7.9天。
恩西地平在特殊人群中的药代动力学
轻度肝功能或肾功能损害不影响全身暴露量。年龄（19-100岁）、性别、种族、体重（39-136 kg）或体表面积不影响药代动力学。
恩西地平的储存
将片剂保存在原容器中（内置干燥剂），储存温度为20-25°C（允许15-30°C）。
恩西地平的作用机制
恩西地平是一种强效、选择性的IDH2抑制剂。约15-20%的AML病例携带IDH2突变，最常见的是IDH2 R140Q，其次是IDH2 R172K。
IDH2突变导致α-酮戊二酸还原为致癌代谢物2-羟基戊二酸，引起表观遗传失调、组蛋白和DNA高甲基化以及造血干细胞分化停滞。
体外实验表明，恩西地平抑制IDH2 R140Q、R172S和R172K突变的浓度比野生型低约40倍。
在IDH2突变肿瘤异种移植小鼠中，它降低了2-羟基戊二酸水平并诱导了髓样细胞分化。
在IDH2突变AML患者中，它降低了2-羟基戊二酸水平，减少了原始细胞计数，并增加了成熟髓样细胞的比例。
患者建议：
1. 用水整片吞服药片。不要咀嚼、压碎或掰开。每天大约在同一时间服药。如果漏服一剂，在同一天补服。不要加倍剂量。
2. 立即报告分化综合征症状，如发热、咳嗽、呼吸困难、骨痛、体重快速增加和外周水肿。
3. 监测血生化指标并保持充足水分。
4. 如果出现腹泻、恶心、呕吐、食欲减退或味觉改变，请联系医生。
5. 有生育能力的个体及其伴侣在治疗期间和停药后两个月内必须使用有效的避孕措施。必须告知妊娠期间的风险；哺乳期间停药；告知所有合并用药及其健康状况。
