阿达格拉西布靶向KRAS G12C突变，通过锁定非活性构象抑制MAPK通路，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）及联合西妥昔单抗治疗结直肠癌（CRC）。
作用机制与靶点
靶点：KRAS G12C突变
KRAS突变是癌症中最常见的驱动突变之一。KRAS G12C是非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）等肿瘤中常见的亚型。该突变导致KRAS蛋白持续激活，促进癌细胞增殖和存活。
作用机制
阿达格拉西布选择性结合KRAS G12C蛋白的开关-II口袋，将其锁定在非活性构象。这阻断了MAPK通路等下游信号通路，并抑制肿瘤生长。
适应症与临床疗效
非小细胞肺癌（NSCLC）
对于晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者：
阿达格拉西布单药的客观缓解率（ORR）：约40%–50%
中位无进展生存期（PFS）：约6.5个月
结直肠癌（CRC）
在KRAS G12C突变结直肠癌患者中：
阿达格拉西布联合西妥昔单抗（抗EGFR药物）的ORR高达46%，显著高于单药治疗。
其他实体瘤
探索性研究显示，在其他KRAS G12C突变肿瘤（包括胰腺癌和胆管癌）中也具有令人期待的活性。
特殊人群用药
妊娠
尚无关于孕妇使用阿达格拉西布的人类数据。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和兔在器官形成期口服给药，暴露量低于人临床暴露量（600 mg每日两次）时，未引起不良发育影响或胚胎-胎儿死亡。
哺乳
尚无关于阿达格拉西布或其代谢物是否存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。由于可能对母乳喂养婴儿产生严重不良反应，建议女性在治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。
有生育能力的女性和男性
基于动物研究，阿达格拉西布可能损害有生育能力的女性和男性的生育能力。
儿科使用
在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
在KRYSTAL-1试验中，接受阿达格拉西布600 mg每日两次口服的116例患者中，49%（57例）年龄≥65岁。老年患者与年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。
