百时美施贵宝宣布，美国FDA已加速批准阿达格拉西布(Adagrasib)联合礼来公司的Erbitux（西妥昔单抗），用于治疗经FDA批准的检测方法确定为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌(CRC)成人患者，这些患者既往接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案。
该适应症基于客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)获得加速批准。持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。这是阿达格拉西布(Adagrasib)获得FDA批准的第二个适应症。
2022年12月，阿达格拉西布(Adagrasib)首次获得加速批准，用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。
与其他KRAS抑制剂的比较
阿达格拉西布(Adagrasib)是美国获批的第二个KRAS靶向药物，仅次于安进公司的Lumakras，后者于2021年5月获得加速批准，作为KRAS G12C突变NSCLC的二线单药治疗。
去年12月，FDA拒绝授予Lumakras治疗NSCLC的常规批准，因为其确证性试验未能达到终点。在3期CodeBreaK 200试验取得阳性结果（显示无进展生存期显著改善）后，安进公司最近重新提交了完全批准申请。
结直肠癌的临床背景
结直肠癌(CRC)起源于结肠或直肠，它们是人体消化或胃肠道的一部分。KRAS是人类癌症中最常发生突变的癌基因，驱动高达50%的CRC患者的肿瘤发展。KRAS G12C突变发生在大约3-4%的CRC病例中。
阿达格拉西布的作用机制
阿达格拉西布是一种高选择性、强效的口服小分子KRAS G12C抑制剂，旨在通过不可逆地将突变蛋白锁定在其非活性构象中来维持靶向抑制。
在多种KRAS G12C突变CRC的细胞系衍生和患者衍生异种移植模型中，阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗显示出比任一单药更强的抗肿瘤活性。
伴随诊断
百时美施贵宝已与QIAGEN合作开发了一种基于组织的阿达格拉西布(Adagrasib)伴随诊断(CDx)，现已上市。
批准依据：2期KRYSTAL-1研究(NCT03785249)
该加速批准得到了单臂、开放标签2期KRYSTAL-1试验数据的支持，该试验入组了既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康以及（如符合条件）VEGF抑制剂治疗的局部晚期或转移性KRAS G12C突变CRC患者。
患者接受：
阿达格拉西布600 mg口服每日两次
联合西妥昔单抗每2周或每周静脉给药一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
主要疗效结果
在94名入组患者中：
ORR：34% (95% CI: 25–45)
所有缓解均为部分缓解
中位DOR：5.8个月 (95% CI: 4.2–7.6)
31%的缓解者DOR≥6个月
中位PFS：6.9个月
中位OS：15.9个月
安全性特征
最常见的不良反应
皮疹、恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、头痛、皮肤干燥、腹痛、食欲下降、水肿、贫血和咳嗽。
常见的3/4级实验室异常
淋巴细胞、钾、镁、血红蛋白和白蛋白减少；天冬氨酸氨基转移酶、脂肪酶和丙氨酸氨基转移酶升高。
