普纳替尼（ICLUSIG，Ponatinib，Incoxin）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗某些类型的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）和慢性髓性白血病（CML）。其药代动力学特征已在癌症患者中得到研究。以下数据综合了吸收、分布、代谢和排泄的关键信息，为临床使用提供参考。
总体药代动力学特征
在2 mg至60 mg（相当于最大推荐起始剂量的0.04至1.33倍）的剂量范围内，普纳替尼的稳态峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）的增加近似于剂量比例。
45 mg每日一次（稳态）：在晚期血液恶性肿瘤患者中，平均Cmax为73 ng/mL（变异系数CV% = 74%），平均AUC(0-24)为1253 ng∙hr/mL（CV% = 73%）。
30 mg每日一次（稳态）：在晚期血液恶性肿瘤患者中，平均Cmax为65 ng/mL（CV% = 28%），平均AUC(0-24)为1080 ng∙hr/mL（CV% = 29%）。
从首次给药到稳态，中位暴露量增加约90%（范围：20%至440%）。
吸收
生物利用度：绝对生物利用度尚未确定。
达峰时间：口服给药后6小时内达到血药峰浓度。
食物影响：一项针对22名健康志愿者的研究显示，与空腹状态相比，高脂或低脂餐后普纳替尼的血浆暴露量（AUC和Cmax）无显著差异。
分布
蛋白结合率：在体外研究中，普纳替尼的血浆蛋白结合率超过99%。其他高蛋白结合药物（如布洛芬和硝苯地平）在体外对普纳替尼（145 nM）未显示出蛋白结合置换效应。
表观分布容积：在癌症患者中连续28天每日口服45 mg后，平均表观稳态分布容积为1223升（CV% = 102%）。
代谢
至少64%的剂量通过I相和II相代谢。
I相代谢：主要涉及CYP3A4，其次为CYP2C8、CYP2D6和CYP3A5（体外研究）。
其他途径：也通过酯酶和/或酰胺酶代谢。
排泄
单次口服放射性标记的普纳替尼后，约87%的放射性剂量通过粪便排泄，约5%通过尿液排泄。
消除半衰期：在癌症患者中连续28天每日口服45 mg后，平均终末消除半衰期约为24小时（范围：12至66小时）。
特殊人群的药代动力学
年龄（19–85岁）、体重（41–152 kg）以及轻中度肾功能不全（肌酐清除率30–89 mL/min）：未观察到具有临床意义的药代动力学差异。
重度肾功能不全
尚未在该患者群体中进行研究。尽管肾排泄不是普纳替尼的主要消除途径，但尚不清楚重度肾功能不全是否会影响其肝脏消除。
肝功能不全
与肝功能正常的患者相比，在轻度（Child-Pugh A）、中度（Child-Pugh B）和重度（Child-Pugh C）肝功能不全患者中单次服用30 mg剂量后，未观察到普纳替尼暴露量增加的趋势。然而，肝功能不全患者的不良反应（如胃肠道疾病，包括一例重症胰腺炎）发生率较高。
药物相互作用研究
临床研究
强效CYP3A抑制剂：与酮康唑（一种强效CYP3A抑制剂）联用时，普纳替尼的AUC0-INF增加78%，Cmax增加47%。
强效CYP3A诱导剂：与利福平（一种强效CYP3A诱导剂）联用时，普纳替尼的AUC0-INF降低62%，Cmax降低42%。
胃酸减少剂：与兰索拉唑（一种质子泵抑制剂）联用时，普纳替尼的AUC0-INF降低6%，Cmax降低25%。
体外研究
CYP酶：普纳替尼不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A或CYP2D6，也不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。
转运系统
普纳替尼是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的弱底物；不是OATP1B1、OATP1B3或OCT1的底物。普纳替尼抑制P-gp、BCRP和胆盐外排泵（BSEP）；不抑制OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1或OAT3。
普纳替尼的药代动力学特征表明，其口服吸收不受食物显著影响，具有较大的分布容积、高蛋白结合率，主要在肝脏代谢并经粪便排泄。在年龄、体重或轻中度肾功能不全患者中，其药代动力学无显著改变，但与强效CYP3A抑制剂或诱导剂联用时需密切监测。临床使用中应综合考虑这些特征，以优化疗效和安全性。
