恩曲替尼(Entrectinib)药代动力学
1、吸收
（1）、生物利用度：与食物同服时，恩曲替尼及其活性代谢物的药代动力学在100–400mg/m²的剂量范围内呈线性且与时间无关。
（2）、达峰时间：口服给药后4–6小时达到峰血浆浓度。
（3）、稳态浓度：恩曲替尼及其活性代谢物的稳态浓度在1–2周内达到；系统蓄积约为2倍。
（4）、食物影响：与高脂、高热量食物同服对胶囊的系统暴露量无临床重要影响。
2、分布
（1）、程度：尚不清楚恩曲替尼或其代谢物是否会分布到人乳中。在动物中可穿过血脑屏障。
（2）、血浆蛋白结合率：恩曲替尼和M5：>99%与血浆蛋白结合。
3、消除
（1）、代谢：主要通过CYP3A4代谢形成M5。
（2）、消除途径：通过粪便（83%[36%为原形药物，22%为M5]）和尿液（3%）消除。
（3）、半衰期：恩曲替尼：20小时。M5：40小时。
恩曲替尼(Entrectinib)存储
20°C-25°C保存；允许在15°C-30°C之间短途运输。储存在原始容器中，紧闭以防潮。如果制备成口服混悬液，应在<30°C下保存不超过2小时。
恩曲替尼(Entrectinib)作用机制
（1）、是TrkA、TrkB、TrkC、ROS-1和ALK的强效抑制剂。
（2）、TrkA、TrkB和TrkC分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码，参与启动多种细胞内信号级联事件（即Ras/MAPK/ERK、PI3K/Akt和PLCγ1/Pkc信号转导通路），这些通路导致细胞增殖、分化、凋亡以及调节中枢和周围神经系统神经元存活的关键过程。
（3）、NTRK1、NTRK2和NTRK3基因的染色体重排导致形成组成型活性的嵌合Trk致癌融合蛋白，Trk信号失调，进而导致肿瘤发生。
（4）、包含ROS-1或ALK激酶结构域的融合蛋白也通过过度激活下游信号通路激活肿瘤发生。
（5）、在多种携带NTRK、ROS-1和ALK融合基因的肿瘤类型的癌细胞系中显示出抑制作用。
（6）、主要代谢物M5对TrkA、TrkB、TrkC、ROS-1和ALK的抑制活性与恩曲替尼相似。
（7）、体外实验显示，其对ROS-1的活性比克唑替尼强10至100倍，对ALK的活性比克唑替尼强7至8倍。
（8）、也抑制Janus激酶2（JAK2）和非受体酪氨酸激酶2（TNK2）。
（9）、已有报道临床耐药性归因于NTRK激酶结构域的继发性点突变（例如，TrkA激酶结构域的G595R和G667C点突变；TrkC激酶结构域的G623R点突变）。
