2018年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准比美替尼上市，用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤或携带BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤。2023年10月，FDA批准比美替尼联合康奈芬尼用于治疗携带BRAF V600E突变的成人转移性非小细胞肺癌患者。
比美替尼适应症：
1. 黑色素瘤
比美替尼联合康奈芬尼用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤（FDA为此授予孤儿药资格）。
开始治疗前，必须通过FDA批准的诊断检测确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。
2. 非小细胞肺癌
比美替尼联合康奈芬尼用于治疗携带BRAF V600E突变的成人转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
开始治疗前，必须通过FDA批准的诊断检测确认肿瘤或血浆样本中存在BRAF V600E突变。如果在血浆样本中未检测到该突变，则需要进行肿瘤组织检测。
比美替尼的监测建议
1. 开始比美替尼治疗后1个月，通过超声心动图或MUGA评估LVEF，之后治疗期间每2至3个月评估一次。
2. 每次就诊时评估视觉症状。定期进行眼科检查，以监测新发或加重的视力障碍，并追踪新发或持续存在的眼科异常。
3. 评估新发或进展性不明原因的肺部症状或体征，以排除可能的间质性肺疾病（ILD）。
4. 治疗期间每月监测肝功能，并根据临床情况按需监测。
5. 治疗期间定期监测CPK和肌酐水平，并根据临床情况按需监测。
6. 治疗期间监测出血和血栓形成的迹象。
7. 治疗期间和停药后监测新发恶性肿瘤的发生。
比美替尼的用法用量
1. 给药方法
口服：每日两次，大约间隔12小时，餐前餐后均可。
2. 常规剂量
(1) 成人黑色素瘤
45 mg 每日两次口服，联合康奈芬尼。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
如果康奈芬尼永久停药，比美替尼也应停药。关于康奈芬尼的剂量调整信息，请参阅康奈芬尼药品说明书。
(2) 非小细胞肺癌（NSCLC）
45 mg 每日两次口服，联合康奈芬尼。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
如果康奈芬尼永久停药，比美替尼也应停药。关于康奈芬尼的剂量调整信息，请参阅康奈芬尼药品说明书。
比美替尼的常见不良反应
比美替尼联合康奈芬尼治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌时的常见不良反应（≥25%）：
1. 黑色素瘤
疲乏、恶心、腹泻、呕吐、腹痛。
2. 非小细胞肺癌
疲乏、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛、呕吐、腹痛、视力障碍、便秘、呼吸困难、皮疹、咳嗽。
比美替尼的注意事项
1. 联合治疗
当比美替尼与康奈芬尼联合使用时，应考虑康奈芬尼的注意事项、预防措施和禁忌症。
2. 新发原发性恶性肿瘤
可能发生新发原发性恶性肿瘤，包括皮肤和非皮肤恶性肿瘤。治疗前、治疗期间和治疗后应监测患者的新发恶性肿瘤。
3. 心肌病
接受比美替尼联合康奈芬尼治疗的患者中已有心肌病（即有症状或无症状的左心室射血分数降低）的报告，有时需要暂时中断治疗或减量。如果出现左心室功能障碍，可能需要中断治疗，随后减量或停药。
4. 静脉血栓栓塞
接受比美替尼联合康奈芬尼治疗的患者中已有静脉血栓栓塞（VTE）的报告。出现深静脉血栓或肺栓塞时可能需要中断治疗，随后减量或停药。
5. 眼部影响
接受比美替尼联合康奈芬尼治疗的患者中已有眼毒性报告，包括浆液性视网膜病变、视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离和黄斑水肿。每次就诊时监测患者的视觉症状。如果出现眼毒性，应中断治疗、减量或永久停药。
6. 肺部影响
接受比美替尼联合康奈芬尼治疗的患者中已有间质性肺疾病或肺炎的报告。评估表现出间质性肺疾病体征（如新发或进展性肺部症状）的患者。如果确诊间质性肺疾病，可能需要中断治疗，随后减量或停药。
7. 肝毒性
接受比美替尼联合康奈芬尼治疗的患者中已有肝功能检查异常（即ALT、AST或碱性磷酸酶升高）的报告。
在治疗开始前以及之后每月进行一次肝功能检查，并根据临床情况更频繁地进行检查。如果出现肝功能检查异常，应中断治疗、减量或永久停药。
8. 肌肉骨骼影响
接受比美替尼联合康奈芬尼治疗的患者中已有横纹肌溶解症的报告。如果出现CK水平升高，可能需要中断治疗，随后减量或停药。
9. 出血
接受比美替尼联合康奈芬尼治疗的患者中已有出血报告。也有致命性颅内出血的报告。如果发生出血事件，可能需要中断治疗，随后减量或停药。
10. 胎儿/新生儿发病率和死亡率
可能对胎儿造成伤害。动物实验已显示胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。开始治疗前确认妊娠状态。治疗期间避免怀孕。有生育能力的女性在比美替尼治疗期间及末次给药后≥30天内应采取有效的避孕措施。
比美替尼的特殊人群使用：
1. 妊娠：可能对胎儿造成伤害。
2. 哺乳：尚不清楚比美替尼或其代谢产物是否进入人乳。对母乳喂养的婴儿和乳汁分泌的影响也未知。治疗期间及末次给药后3天内应停止母乳喂养。
3. 有生育能力的女性和男性：开始治疗前确认有生育能力女性的妊娠状态。
建议有生育能力的女性在治疗期间及末次比美替尼给药后≥30天内使用有效的避孕措施。
4. 儿童使用：安全性和有效性尚未确定。
5. 老年使用：总体而言，比美替尼联合康奈芬尼在老年患者中的安全性和有效性与年轻成人相比无显著差异。
6. 肝功能损害：轻度肝功能损害对比美替尼的全身暴露量无显著影响；无需调整剂量。
在中度或重度肝功能损害患者中，全身暴露量增加；建议减量。
7. 肾功能损害：重度肾功能损害对比美替尼的全身暴露量无显著影响。
比美替尼的药物相互作用：
1. 经肝微粒体酶代谢的药物：
CYP3A4底物：迄今为止未观察到药代动力学相互作用。
2. 影响尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的药物：
(1) UGT1A1抑制剂：预计无临床显著的药代动力学相互作用。
(2) UGT1A1诱导剂：预计无临床显著的药代动力学相互作用。
3. 经有机阳离子转运体转运的药物：OCT1或OCT2底物：预计无临床显著的药代动力学相互作用。
4. 特定药物：阿扎那韦、康奈芬尼、咪达唑仑、雷贝拉唑等与美替尼相比，对全身暴露量无显著影响。
