12月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了默克公司的口服治疗药物贝组替凡(Belzutifan)，用于治疗既往接受过程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂以及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗后的晚期肾细胞癌（RCC）成人患者。
贝组替凡(Belzutifan)是一种口服缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，于2021年首次获得FDA批准，用于治疗希佩尔-林道综合征（VHL综合征）成人患者，这是一种罕见的遗传性疾病，可导致多个器官（尤其是肾脏）发生肿瘤。
肾细胞癌是迄今为止最常见的肾癌类型，约占所有肾癌诊断的十分之九，其中约15%的患者在诊断时已处于晚期。这种癌症在男性中的发病率约为女性的两倍，大多数病例是在因其他腹部疾病进行影像学检查时偶然发现的。晚期肾细胞癌历来难以通过传统化疗治疗。
默克公司表示，贝组替凡(Belzutifan)获批治疗晚期肾细胞癌使其成为首个获批用于该疾病的此类药物，也是自2015年以来首个新治疗类别的药物。作为HIF-2α抑制剂，贝组替凡(Belzutifan)可减少与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。HIF-2α是肾细胞癌发生的关键调节因子。
该批准基于开放标签、随机、活性对照的3期LITESPARK-005试验（NCT04195750）的数据，该试验评估了缺氧诱导因子抑制剂Belzutifan在既往接受PD-1或PD-L1检查点抑制剂与VEGF受体靶向治疗序贯或联合治疗后疾病进展的不可切除局部晚期或转移性透明细胞肾细胞癌患者中的疗效和安全性。
研究参与者被随机分配接受每日一次口服Belzutifan 120 mg（n=374）或依维莫司10 mg（n=372）。共同主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
结果显示，与依维莫司相比，belzutifan显著改善了PFS（风险比0.75 [95% CI, 0.63–0.90]；单侧P=0.0008）。Belzutifan组的中位PFS估计为5.6个月（95% CI, 3.9–7.0），依维莫司组为5.6个月（95% CI, 4.8–5.8）。分析时OS数据尚不成熟；59%的患者已死亡，但FDA表示“未观察到有害趋势”。
在起始治疗时有可检测病灶的患者中，belzutifan组的客观缓解率（ORR）为22%（n=82/373）（95% CI, 18–27）；3%的患者达到完全缓解，19%达到部分缓解。在对belzutifan治疗有缓解的患者中，30%（n=25）的缓解持续至少12个月。依维莫司组的ORR为4%（n=13）（95% CI, 2–6）；这些患者均达到部分缓解。
Belzutifan最常见的不良反应为血红蛋白降低、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肌酐升高、淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、血钠降低、血钾升高和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。
贝组替凡(Belzutifan)处方信息中包含关于胚胎-胎儿毒性的黑框警告。治疗开始前应确认妊娠状态，并建议患者在治疗期间使用有效的非激素避孕措施。
贝组替凡(Belzutifan)有40 mg片剂。推荐剂量为120 mg每日一次口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果发生不良反应，可能需要调整剂量。贝组替凡(Belzutifan) 40 mg定价约为29,755美元，90片供应量约为一个月的用量。
默克研究实验室高级副总裁兼晚期肿瘤全球临床开发负责人Marjorie Green博士表示：“2021年，贝组替凡(Belzutifan)成为美国首个获批用于治疗某些VHL疾病相关肿瘤成人患者的HIF-2α抑制剂疗法，现在它已获批用于符合条件的晚期肾细胞癌患者。贝组替凡(Belzutifan)的获批标志着近十年来符合条件的晚期肾细胞癌患者首次获得新的治疗类别，这是基于在接受PD-1或PD-L1抑制剂和VEGF-TKI治疗的患者中观察到的与依维莫司相比具有统计学显著性的无进展生存获益。”
LITESPARK-005是测试贝组替凡(Belzutifan)在肾细胞癌中潜力的四项关键试验之一。另外两项是分别在二线治疗和初治晚期疾病中进行评估的LITESPARK-011和LITESPARK-012，以及在局部晚期肾细胞癌辅助治疗中进行测试的LITESPARK-022。
