Astellas Pharma 近日宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已附条件批准 XOSPATA®（富马酸吉瑞替尼片，以下简称吉瑞替尼）用于治疗经充分验证的检测方法诊断为伴有 FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT3）突变的复发（疾病复发）或难治性（治疗耐药）急性髓系白血病（AML）成人患者。吉瑞替尼于 2020 年 7 月获得 NMPA 优先审评资格，并于 2020 年 11 月被纳入第三批临床急需境外新药。在加速审评通道下，该药现已获得批准。
吉瑞替尼对两种 FLT3 突变具有显著的抑制活性：FLT3 内部串联重复突变（FLT3-ITD）和 FLT3 酪氨酸激酶结构域突变（FLT3-TKD）。FLT3-ITD 突变见于约 30% 的急性髓系白血病（AML）患者，与野生型 FLT3 相比，此类患者复发风险更高、总生存期更短。FLT3-TKD 突变见于约 7% 的 AML 患者。FLT3 突变状态在 AML 治疗过程中甚至复发后可能发生改变。因此，在复发时确认患者的 FLT3 突变状态有助于确定合适且有前景的靶向治疗。
本次批准基于发表于《新英格兰医学杂志》的 III 期 ADMIRAL 试验结果。与接受挽救性化疗的患者相比，吉瑞替尼治疗显著延长了总生存期（OS）。吉瑞替尼治疗组的中位总生存期为 9.3 个月，而接受挽救性化疗的患者中位总生存期为 5.6 个月 [风险比 = 0.64（95% CI 0.49, 0.83），P = 0.0004]。此外，还审阅了在中国患者中进行的正在进行的 III 期 COMMODORE 试验的附加药代动力学数据。
吉瑞替尼的安全性评估纳入了 319 例携带 FLT3 突变的复发或难治性急性髓系白血病患者，这些患者每天至少接受一次 120 mg 吉瑞替尼治疗。接受吉瑞替尼治疗后，所有分级中最常见的不良反应（发生率 ≥10%）为：丙氨酸氨基转移酶升高（25.4%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（24.5%）、贫血（20.1%）、血小板减少症（13.5%）、中性粒细胞减少性发热（12.5%）、血小板计数降低（12.2%）、腹泻（12.2%）、恶心（11.3%）、碱性磷酸酶升高（11%）、疲劳（10.3%）、中性粒细胞计数降低（10%）以及血清肌酸磷酸激酶升高（10%）。接受吉瑞替尼的患者中发生了一例致死性不良反应——分化综合征。
最常见的严重不良反应（发生率 ≥3%）为：中性粒细胞减少性发热（7.5%）、丙氨酸氨基转移酶升高（3.4%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（3.1%）。其他具有临床意义的严重不良反应包括：心电图 QT 间期延长（0.9%）和可逆性后部脑病综合征（0.3%）。
关于 ADMIRAL 试验
III 期 ADMIRAL 试验（NCT02421939）是一项全球性、多中心、开放标签、随机对照试验，旨在比较吉瑞替尼与挽救性化疗在复发或难治性 FLT3 突变 AML 成人患者中的疗效。主要复合终点是总生存期（OS）以及完全缓解或伴部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率。该研究最终纳入了 371 例在血液或骨髓中检出 FLT3 突变的复发或难治性 AML 患者。受试者以 2:1 的比例随机分配接受吉瑞替尼（120 mg）或挽救性化疗。
关于 COMMODORE 试验
III 期 COMMODORE 试验（NCT03182244）是一项正在中国及其他国家进行的多中心、开放标签、随机对照试验，旨在比较吉瑞替尼与挽救性化疗在复发或难治性 FLT3 突变 AML 成人患者中的疗效。该试验的主要终点是总生存期（OS）。研究还将比较吉瑞替尼与挽救性化疗的无事件生存期（EFS）和完全缓解率（CR 率），以评估安全性和总体疗效。受试者将按 1:1 的比例随机分配接受吉瑞替尼（120 mg）或挽救性化疗。
