根据美国癌症协会的数据，乳腺癌是美国女性中最常见的癌症。HR阳性乳腺癌（表达雌激素受体或孕激素受体，或两者同时表达）是最常见的亚型，超过65%的肿瘤为HR阳性且HER2低表达或HER2阴性。高达50%的晚期HR阳性乳腺癌患者携带PIK3CA和AKT1突变，以及PTEN基因改变。
然而，晚期HR阳性乳腺癌患者在接受广泛使用的一线内分泌治疗后，常常会出现疾病进展或产生耐药性。近日，FDA批准了一种首创的联合治疗方案，为这些患者中高达一半的人群提供了一种急需的新治疗选择。这些特定的生物标志物有望延缓疾病进展并延长疾病控制时间。
11月16日，阿斯利康宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准卡帕塞替尼(Capivasertib)联合Faslodex（氟维司群）用于治疗经FDA批准的检测方法证实存在一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。患者必须在转移性阶段接受至少一种内分泌治疗方案后出现疾病进展，或在完成辅助治疗后12个月内复发。
需要注意的是，在开始治疗前应评估空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）。
与此次批准同时，FDA还批准了FoundationOne CDx检测方法作为伴随诊断，用于检测这些相关基因改变（PIK3CA、AKT1和PTEN）。
卡帕塞替尼(Capivasertib)是一种口服、选择性、ATP竞争性抑制剂，可抑制丝氨酸/苏氨酸激酶AKT（AKT 1/2/3）的所有三种亚型。该药物的设计作用机制是通过靶向驱动肿瘤生长和增殖的AKT1突变。据该制药公司称，该药物预计于2023年12月中旬上市。
FDA对卡帕塞替尼(Capivasertib)的批准是基于3期CAPItello-291试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04305496）的数据。该试验评估了卡帕塞替尼(Capivasertib)联合氟维司群（一种雌激素受体拮抗剂）对比安慰剂联合氟维司群在708例局部晚期（不可切除）或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效，其中包括289例肿瘤携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的患者。
研究参与者被随机分配接受卡帕塞替尼(Capivasertib)联合氟维司群治疗（n=355）或安慰剂联合氟维司群治疗（n=353）。主要疗效结局指标是总试验人群以及肿瘤携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者亚组（卡帕塞替尼组155例，安慰剂组134例）中的无进展生存期（PFS）。
结果显示，在携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变肿瘤的患者中，卡帕塞替尼(Capivasertib)联合氟维司群组的中位PFS为7.3个月（95% CI，5.5–9.0），而安慰剂联合氟维司群组的中位PFS为3.1个月（95% CI，2.0–3.7）（风险比[HR]为0.50；95% CI，0.38–0.65；P < .0001）。
在对313名肿瘤无PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者进行的PFS探索性分析中，HR为0.79（95% CI，0.61–1.02），表明总人群中的差异是由携带这些基因组改变肿瘤的患者所观察到的结果驱动的。
在安全性方面，试验中报告的最常见不良反应为腹泻、皮肤不良反应、随机血糖升高、淋巴细胞减少、血红蛋白降低、空腹血糖升高、恶心、疲劳、白细胞减少、甘油三酯升高、中性粒细胞减少、肌酐升高、呕吐和口腔黏膜炎。
卡帕塞替尼(Capivasertib)联合氟维司群方案的监管申请目前正在中国、欧盟、日本及其他多个国家接受审评。
除了HR阳性乳腺癌，阿斯利康表示，3期CAPItello-290试验正在研究卡帕塞替尼(Capivasertib)作为三阴性乳腺癌的一线治疗方案，预计2024年上半年公布结果。
