米托坦 (Mitotane,Mitodx)

米托坦的说明书

米托坦(Mitotane)适用于晚期（不可切除、转移性或复发性）肾上腺皮质癌（ACC）的对症治疗。

适应症

米托坦是一种化疗药物，适用于治疗肾上腺皮质癌（ACC），特别是不可切除或转移性病例。其通过抑制肾上腺皮质分泌激素和破坏癌细胞发挥疗效。必须在医生指导下使用，治疗期间需定期监测血药浓度和不良反应。

药品概述

用法用量

给药应在有本品使用经验的医生监督下进行。

剂量

成人起始治疗剂量为每日2g至3g米托坦，逐渐增加剂量（例如每两周一次），直至米托坦血浆浓度达到14mg/L至20mg/L的治疗窗。

对于症状明显、需要紧急控制库欣综合征的患者，可能需要更高的初始剂量（每日4g至6g），并更频繁地增加剂量（例如每周一次）。通常不推荐初始剂量超过每日6g。

剂量调整、监测与停药

剂量调整旨在达到治疗窗（米托坦血浆浓度：14mg/L至20mg/L），以确保本品的最佳剂量和可接受的安全性。事实上，血浆浓度超过20mg/L可能诱发神经毒性，因此不得超过此阈值。部分数据表明，米托坦血浆浓度高于14mg/L时疗效增强，而高于20mg/L时可能导致严重不良反应。因此，应通过监测米托坦血浆浓度来调整本品剂量，以避免中毒浓度。有关样本检测的更多信息，请联系上市许可持有人或其当地代理商。

应根据米托坦血浆浓度监测结果和临床耐受性进行个体化剂量调整，直至血浆浓度达到14mg/L至20mg/L的治疗窗。目标血浆浓度通常在3至5个月内达到。

每次剂量调整后，应频繁评估米托坦血浆浓度（例如每两周一次），直至确定最佳维持剂量。由于剂量调整不会立即改变米托坦血浆浓度，当使用高初始剂量时，应增加监测频率（例如每周一次）。此外，由于组织蓄积，在达到维持剂量后需要定期监测米托坦血浆浓度（例如每月一次）。

治疗中断后，也需要定期监测米托坦血浆浓度（例如每两个月一次）。当米托坦血浆浓度在14mg/L至20mg/L范围内时，可重新开始治疗。由于本品半衰期长，停药后数周内血清中仍可能维持显著浓度。

如果出现严重不良反应（如神经毒性），可能需要暂时中断米托坦治疗。对于轻度毒性，应减少剂量直至达到最大耐受剂量。

只要观察到临床获益，就应继续使用本品治疗。如果以最佳剂量给药3个月后未见临床获益，建议永久停药。

特殊人群

儿科患者

米托坦在儿科患者中的临床经验有限。

米托坦的儿科剂量尚未完全确定，但按体表面积校正的剂量与成人相当。

儿科患者和青少年应以1.5g/m²/日至3.5g/m²/日的剂量开始治疗，最大不超过4g/m²/日。应像成人一样监测米托坦血浆浓度，当血浆浓度达到10mg/L时需特别小心，因为浓度可能迅速升高。根据米托坦血浆浓度或出现严重毒性反应，可在2或3个月后进行剂量调整。

老年患者

尚无米托坦在老年患者中的临床经验，因此缺乏足够的数据为该人群提供剂量建议。在老年患者中使用本品时应谨慎，强烈建议增加米托坦血浆浓度监测频率。

肝功能损害患者

尚无米托坦在肝功能损害患者中的临床经验，因此缺乏足够的数据为该人群提供剂量建议。由于米托坦主要通过肝脏代谢，预计肝功能损害患者的米托坦血浆浓度会升高。在轻中度肝功能损害患者中使用本品时应谨慎，并监测肝功能。强烈建议在这些患者中密切监测米托坦血浆浓度。不推荐重度肝功能损害患者使用米托坦。

肾功能损害患者

尚无米托坦在肾功能损害患者中的临床经验，因此缺乏足够的数据为该人群提供剂量建议。在轻中度肾功能损害患者中使用米托坦时应谨慎。不推荐重度肾功能损害患者使用米托坦，并强烈建议在这些患者中密切监测米托坦血浆浓度。

给药方法

每日总剂量可分为2或3次给药。片剂应在富含脂肪的餐中用水送服。应告知患者不要使用任何有变质迹象的片剂。

药品处理

本药品仅应由患者或其照护者处理，尤其不得由孕妇处理。照护者处理片剂时应佩戴一次性手套。任何未使用的药品或废弃物应按照当地对细胞毒性药物的规定进行处置。

不良反应

胃肠道疾病是最常报告的不良反应（发生率为10%至100%），减量后可逆。其中一些反应（如厌食）可能是中枢神经系统初始损伤的标志。

神经系统不良反应发生率约为40%。文献中报告的其他中枢神经系统不良反应包括记忆障碍、攻击性、中枢性前庭综合征、构音障碍和帕金森综合征。严重不良反应与米托坦累积暴露相关，最可能发生在米托坦血浆浓度≥20mg/L时。大剂量和长期使用可能导致脑功能障碍。停用米托坦治疗且血浆浓度降低后，神经系统不良反应是可逆的（参见注意事项）。

皮疹发生率5%至25%，不呈剂量依赖性。

白细胞减少发生率为8%至12%。出血时间延长似乎是常见反应（90%）：尽管这种效应的确切机制及其与米托坦或基础疾病的关联尚不明确，但在计划手术时应考虑这一发现。

常见肝酶（γ-谷氨酰转移酶[γ-GT]、转氨酶、碱性磷酸酶）活性升高。自身免疫性肝炎发生率7%，机制不明。减少米托坦剂量后肝酶水平恢复正常。曾报告一例胆汁淤积性肝炎。因此，不能排除米托坦引起肝损伤的可能性。

已有男性性腺功能减退（如男性乳房发育、性欲减退、勃起功能障碍、生育力受损）的报告。

绝经前女性

已有非恶性卵巢囊肿（伴盆腔疼痛、出血等）的报告。

儿科人群

在儿科患者米托坦治疗期间观察到神经心理发育迟缓。出现此类情况时应检测甲状腺功能，以确定是否发生米托坦相关的甲状腺损伤。还观察到甲状腺功能减退和生长迟缓。曾报告一例儿科患者在治疗开始5个月后出现脑病；该病例被认为与米托坦血浆浓度升高至34.5mg/L相关。6个月后血浆中检测不到米托坦，患者康复。

还观察到雌激素样效应（例如男性患者乳房发育，女性患者乳房发育和/或阴道出血）。

禁忌

对活性物质或任何辅料过敏者。

哺乳期妇女。

与螺内酯合用。

注意事项

治疗开始前：

在开始米托坦治疗前，应尽可能手术切除大的转移灶，以降低米托坦快速细胞毒性作用导致的梗死和肿瘤出血风险。

肾上腺功能不全风险：

所有无功能性肿瘤患者和75%的功能性肿瘤患者均存在肾上腺功能不全的体征。因此这些患者可能需要类固醇替代治疗。由于米托坦增加类固醇结合蛋白的血浆浓度，有必要通过测量游离皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）来确定类固醇替代治疗的最佳剂量。糖皮质激素缺乏更常见，也可能发生盐皮质激素缺乏；类固醇替代方案应相应调整。

休克、严重创伤或感染：

由于米托坦主要抑制肾上腺，在发生休克、严重创伤或感染时应立即暂停使用。在这种情况下应给予外源性类固醇，因为被抑制的肾上腺可能无法立即恢复类固醇分泌。应指导患者在受伤、感染或任何其他并发疾病时立即就医，因为急性肾上腺功能不全的风险增加。

血浆浓度监测：

应通过监测血浆浓度来调整米托坦剂量，尤其是在认为有必要使用高初始剂量时。可能需要调整剂量以达到预期的治疗水平（14mg/L至20mg/L窗内）并避免特定不良反应。

肝功能或肾功能损害：

缺乏足够的数据支持米托坦用于重度肝功能或肾功能损害患者。在轻中度肝功能或肾功能损害患者中使用本品时应谨慎，并强烈建议密切监测米托坦血浆浓度。

在接受米托坦治疗的患者中观察到肝毒性。曾报告肝损伤病例（肝细胞性、胆汁淤积性和混合性）和自身免疫性肝炎。应定期监测肝功能（丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天冬氨酸氨基转移酶[AST]、胆红素水平），尤其是在治疗开始的最初几个月或需要增加剂量时。

米托坦的组织蓄积：

脂肪组织是米托坦的储存库，导致半衰期延长和潜在蓄积。因此，即使剂量不变，米托坦水平也可能升高。由于米托坦可能从组织中持续释放，治疗中断后需要监测米托坦血浆浓度（例如每两个月一次）。在超重患者中治疗时，强烈建议谨慎并密切监测米托坦血浆浓度。

中枢神经系统毒性：

长期大剂量使用米托坦可能导致可逆性脑损伤和功能障碍。应定期进行行为学和神经学评估，尤其是当米托坦血浆浓度超过阈值时。

血液和淋巴系统毒性：

米托坦给药可能影响所有血细胞谱系。在米托坦治疗期间常报告白细胞减少（包括中性粒细胞减少）、贫血和血小板减少。治疗期间应监测红细胞、白细胞和血小板计数。

出血时间延长：

接受米托坦治疗的患者中已有出血时间延长的报告，计划手术时应考虑这一点。

华法林和香豆素类抗凝剂：

当米托坦用于接受香豆素类抗凝剂的患者时，需要密切监测以确定是否需要调整抗凝剂剂量。

经细胞色素P450（尤其是CYP3A4）代谢的物质：米托坦是肝酶诱导剂。当米托坦与经肝脏代谢的药品合用时需谨慎（参见药物相互作用）。

育龄期女性：

育龄期女性在米托坦治疗期间必须采取有效的避孕措施。

绝经前女性：

卵巢囊肿在该人群中发生率相对较高。曾有复杂性囊肿（附件扭转和出血性囊肿破裂）的孤立病例报告，停用米托坦后改善。女性如出现妇科症状（例如出血和/或盆腔疼痛），应立即就医。

儿科患者：

在儿科患者和青少年米托坦治疗期间观察到神经心理发育迟缓。出现此类情况时应检测甲状腺功能，以确定是否发生米托坦相关的甲状腺损伤。

对驾驶和操作机器能力的影响：

本品对驾驶和操作机器能力有显著影响。应警告非卧床患者不要驾驶或操作机器。

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