Karyopharm Therapeutics(德琪医药合作伙伴)近日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准塞利尼索(Selinexor)的第二项肿瘤适应症：用于治疗既往接受过至少2种系统治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者，包括滤泡性淋巴瘤(FL)引起的DLBCL。
此项批准通过FDA的加速审批程序基于缓解率数据获得。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。Karyopharm还计划于2021年向欧洲药品管理局(EMA)提交塞利尼索(Selinexor)治疗复发或难治性DLBCL的上市许可申请(MAA)。
该DLBCL适应症基于多中心、单臂IIb期SADAL研究的积极结果。该研究入组了134例既往接受过中位2种(范围：1-5种)系统治疗的复发或难治性DLBCL患者。患者接受固定剂量的塞利尼索(Selinexor)60 mg，每周两次，每四周为一个周期。同时入组了生发中心B细胞(GCB)和非GCB亚型的DLBCL患者。
数据显示，塞利尼索(Selinexor)治疗达到的总缓解率(ORR)为29%，完全缓解率(CR)为13%，部分缓解率(PR)为16%。在获得缓解的患者中，中位缓解持续时间(DOR)超过9个月，其中56%的患者DOR≥3个月，38%≥6个月，15%≥12个月。这些数据凸显了塞利尼索(Selinexor)作为一种首创口服疗法，在既往接受过至少两种多药方案、不适合干细胞移植且治疗选择极为有限的复发或难治性DLBCL患者群体中的潜力。
塞利尼索(Selinexor)是唯一获FDA批准的首创选择性核输出抑制剂(SINE)。其作用机制为结合并抑制核输出蛋白XPO1(也称为CRM1)，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积聚，从而重启并放大其肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，而对正常细胞影响甚微。2018年8月，德琪医药与Karyopharm Therapeutics达成战略合作，共同开发四款口服创新药物，包括三款SINE XPO1拮抗剂：Xpovio(selinexor)、eltanexor和verdinexor，以及一款PAK4和NAMPT双靶点抑制剂KPT-9274。2019年1月，ATG-010(Xpovio)在中国获得临床试验批准，用于治疗难治复发多发性骨髓瘤。该药也是中国市场首款针对多发性骨髓瘤开发的选择性核输出抑制剂(SINE)。此外，塞利尼索(Selinexor)是自2015年以来首个获批针对骨髓瘤新靶点(XPO1)的药物。2019年7月，塞利尼索(Selinexor)获得美国FDA加速批准联合地塞米松用于治疗既往接受过至少4种治疗且对至少两种蛋白酶体抑制剂(PI)、两种免疫抑制剂(IMiD)和一种抗CD38单克隆抗体耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者。
今年5月，Karyopharm向美国FDA提交了塞利尼索(Selinexor)的补充新药申请(sNDA)，寻求批准其作为既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者的新型疗法。
该sNDA基于III期BOSTON研究的积极顶线结果。该研究评估了每周一次塞利尼索(Selinexor)联合每周一次Velcade(硼替佐米)和低剂量地塞米松(SVd)方案与每周两次Velcade联合低剂量地塞米松(Vd)方案在既往接受过1-3种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤(MM)患者中的疗效和安全性。Vd是MM的标准治疗方案。
结果显示，研究达到主要终点：与Vd组相比，SVd组的无进展生存期(PFS)延长了47%，达到4.47个月(中位PFS：13.93个月 vs 9.46个月)，疾病进展或死亡风险显著降低30%(HR=0.70，p=0.0066)。此前，SVd组相比Vd组已显示出总缓解率(ORR)的显著改善。该研究中SVd组未观察到新的安全性信号，两组死亡率无显著差异。
如果获得批准，塞利尼索(Selinexor)将为复发或难治性MM患者的治疗模式提供重要补充。目前，Karyopharm正在多项中晚期临床试验中评估塞利尼索(Selinexor)在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中的潜力，包括多发性骨髓瘤(MM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、脂肪肉瘤(SEAL研究)、子宫内膜癌和复发性胶质母细胞瘤。
延伸阅读：
塞利尼索(Selinexor)是目前唯一获批用于治疗复发或难治性DLBCL的单药口服疗法。此前，FDA已授予塞利尼索(Selinexor)该适应症的孤儿药资格和快速通道资格。此外，塞利尼索(Selinexor)是首个且唯一获FDA批准同时用于骨髓瘤和DLBCL的药物。
