EZH2是一种存在于许多人类细胞中的蛋白质，有助于调节B细胞发育。EZH2突变导致活性过高，阻止正常的B细胞成熟，导致不受控制的增殖和肿瘤生长。这种突变存在于部分滤泡性淋巴瘤病例中。
超过90%的上皮样肉瘤患者存在INI-1基因功能丧失性突变，这使肿瘤依赖于EZH2活性，从而驱动侵袭和生长。
他泽司他(Tazemetostat)概述
他泽司他(Tazemetostat)由Epizyme开发，是一种EZH2甲基转移酶抑制剂。它不是化疗药物，也不直接杀死癌细胞；它是首个旨在选择性靶向和阻断EZH2的疗法。
根据2020年1月和6月获得的FDA加速批准，他泽司他(Tazemetostat)适用于某些上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者。
在美国的FDA批准适应症
不适合完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤成人及16岁及以上儿科患者。
经FDA批准的检测方法确认肿瘤存在EZH2突变阳性、且既往接受过至少两种系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。
无满意替代治疗选择的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。
这些适应症基于总缓解率和缓解持续时间获得加速批准。持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。
在晚期上皮样肉瘤中的疗效和安全性
上皮样肉瘤的批准基于II期、开放标签、单臂、多中心研究EZH-202（NCT02601950）。
总入组人数：250例
队列5：62例患者接受他泽司他(Tazemetostat) 800 mg每日两次治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
主要终点：客观缓解率（ORR）。
关键结果
ORR：15%
完全缓解（CR）：1.6%
部分缓解（PR）：13%
67%的缓解者缓解持续时间≥6个月
治疗耐受性良好，并提供了具有临床意义的持久缓解。
常见不良反应
疼痛、恶心、疲劳、呕吐、食欲减退和便秘。
在滤泡性淋巴瘤中的疗效和安全性
滤泡性淋巴瘤的批准基于一项开放标签、多中心、II期研究（NCT01897571）。患者接受他泽司他800 mg每日两次单药治疗。
EZH2突变队列：45例
EZH2野生型队列：54例所有患者均既往接受过至少两线系统治疗。
疗效结果（独立审查委员会评估）
EZH2突变型疾病
ORR：69%
CR：12%
PR：57%
中位缓解持续时间（DoR）：10.9个月
中位无进展生存期（PFS）：14个月
EZH2野生型疾病
ORR：34%
CR：4%
PR：30%
中位DoR：13个月
中位PFS：11个月
安全性特征
最常见的治疗期间出现的不良事件：疲劳、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、恶心和腹痛。严重不良反应发生在30%的患者中，最常见的是感染。
正在进行的临床开发
他泽司他(Tazemetostat)正处于III期确证性注册研究SYMPHONY-1中，评估他泽司他联合利妥昔单抗和来那度胺在既往接受过至少一种治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中的疗效。随机部分的初步结果计划于2026年公布。
临床意义
滤泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型。上皮样肉瘤是一种罕见的、生长缓慢的软组织肿瘤，全球治疗选择有限。EZH2甲基转移酶抑制剂他泽司他为特定患者提供了重要的新治疗选择。
